Subject: Küsimus inavolisiib Compassionate Use programmi alustamise kohta Eestis
From: "Ellen Lurje" <[email-masked]>
To: Keiu Põderson <[email-masked]>
Date: Fri, 28 Jun 2024 12:09:48 +0300

Saatja: Hunt, Hedi <[email-masked] <mailto:[email-masked]> >
Saatmisaeg: teisipäev, 18. juuni 2024 12:03
Adressaat: Ellen Lurje <[email-masked] 
<mailto:[email-masked]> >; RA Documentation 
<[email-masked] <mailto:[email-masked]> >
Teema: Küsimus inavolisiib Compassionate Use programmi alustamise kohta 
Eestis

Tähelepanu! Tegemist on väljastpoolt asutust saabunud kirjaga. Tundmatu 
saatja korral palume linke ja faile mitte avada.

Lgp Ravimiamet,

Käesolevaga esitame Teile  küsimuse inavolisiib CU programmi võimalikkuse 
kohta Eestis.
Lühidalt patsiendigrupist:
Peamine väljakutse HR+ (hormooretseptor positiivne) rinnavähi ravimisel on 
endokriinresistentsuse ületamine. Primaarne endokriinne resistentsus on 
defineeritud kui retsidiiv 2 aasta jooksul pärast adjuvantset endokriinset 
ravi või haiguse progresseerumist esimese 6 kuu jooksul kaugelearenenud või 
metastaatilise rinnavähi (MBC) esmavaliku endokriinravi ajal. Sekundaarne 
resistentsus on varajases staadiumis rinnavähi puhul defineeritud kui 
retsidiiv, mis tekib pärast vähemalt 2-aastast endokriinravi ning 
adjuvant-endokriinravi lõpetamise ajal või esimese aasta jooksul pärast 
seda. Kaugelearenenud rinnavähi korral määratletakse sekundaarne 
resistentsus kui haiguse progresseerumine pärast enam kui 6 kuud kestnud 
endokriinravi (Grischke, AD et al. 2020).
Soovime alustada CU programmi ravimiga inavolisiib kombinatsioonis 
ravimitega palbotsikliib ja fulvestrant (endokriinravi) HR+/ HER2-/PIK3CA 
mutatsiooniga (PIK3CAmut)  rinnavähiga patsientidel, kelle haigus on 
retsidiveerunud endokriinse adjuvantravi ajal või <12 kuud pärast 
adjuvantravi lõppu e. sekundaarse resistentsusega patsientidel.
PIK3CAmut leidub ligikaudu 40% HR+ rinnavähkide puhul ja on seotud haiguse 
progresseerumise ja raviresistentsuse tekkega, s.t halvema prognoosiga. 
Eestis tuvastab PIK3CA seotud mutatsioone Tartu Ülikooli Geneetikakeskus.
Eesti praegune ravipraktika sisaldab CDK4/6 inhibiitorit (palbotsikliib, 
ribotsikliib) ja SERD-i (fulvestrant) ning hetkel puudub HR+/HER2- rinnavähi 
patsientidel spetsiifiline sihtmärkravi PIK3CAmut esinemise korral. 
Inavolisiib on oma toimemehhanismilt ensüümi PI3K selektiivne inhibiitor 
ning soodustab selle lagunemist. On näidatud, et PI3K/AKT signaaliraja 
ülesreguleerimise (hyperactivation), mis on otseselt seotud muteerunud 
PIK3CA geeniga, tagajärgedeks on haiguse progressioon ning resistentsus 
endokriinravile. Seega, inhibeerides PI3K rakusisest signaali inavolisiibiga 
on võimalik saavutada kliiniline kasu.
Inavolisiibi efektiivsus kombinatsioonis palbotsikliibi ja fulvestrandiga 
antud patsiendigrupil (n=161) on tõendatud III faasi randomiseeritud 
topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus INAVO120 ( 
<https://clinicaltrials.gov/study/NCT04191499> NCT04191499), kus esmane 
tulemusnäitaja PFS (progressioonivaba elulemus) mediaan oli inavolisiibi 
rühmas 15 kuud võrreldes 7,3 kuuga platseebo rühmas 
(platseebo+palbotsikliib+fulvestrant; n=164) HR 0,43;  95%(CI) 0,32, 0,59; p 
< 0,0001. Mediaan jälgimisaeg oli 21,3 kuud (vaheanalüüs 29SEP2023).
Sagedasemateks kõrvaltoimeteks (kerge ja keskmise raskusastmega) 
inavolisiibi + palbotsikliib + fulvestrant rühmas olid hüperglükeemia 
58,6%-l patsientidest vs. platseebo + palbotsikliib + fulvestrant rühmas 
raporteeritud 8,6%-l patsientidest. Stomatiit / suulimaskestapõletik 
51,2%-l, kõhulahtisus 48,1%; iiveldus 27,8%; lööve 25,3% inavolisiibi rühmas 
ravi saanud patsientidest võrreldes vastavalt 26,5%; 16%; 16,7% ja 17,3% 
platseebo rühmas ravi saanud patsientidega. Nimetatud kõrvaltoimeid esines 
inavolisiibi ravi saanud patsientide rühmas sagedamini ning neid seostatakse 
PI3K inhibiitorite ravimiklassiga. Mainitud kõrvaltoimed olid pöörduvad 
uuringuravi annuse vähendades või ajutisel katkestamisel ning leevendamiseks 
kasutati hüperglükeemia korral metformiini, kõhulahtisuse korral 
loperamiidi, lööbe korral toopilist hüdrokortisooni.
Neutropeeniat raporteeriti mõlemas uuringurühmas vastavalt 88,9%-l 
patsientidest inavolisiibi rühmas ja 90,7%-l patsientidest platseebo rühmas.
Tõsiseid kõrvaltoimeid (SAE-Serious adverse event) raporteeriti inavolisiibi 
rühmas 24,1%-l patsientidest ja 10,5%-l platseebo rühmas olnud 
patsientidest. Ravi katkestas kõrvaltoimete tõttu 6,8% inavolisiibi rühmas 
ja 0,6% platseebo rühmas ravi saanud patsientidest.
Alternatiivsed PIK3CAmut suunatud ravimid ei ole Eesti patsientidele 
kättesaadavad ning ühtegi sobivat kliinilist uuringut Ravimiameti andmetel 
ka Eestis läbi ei viida.
Patsiendi profiil (lühidalt):
*  HR+ HER2- PIK3CAmut rinnavähk
*  Lokaalselt levinud või metastaatiline haigus
*  Tehtud adjuvantravi tamoksifeeniga / aromataasi inhibiitoriga (Eestis 
mõlemad rahastatud)
*  Toimunud progressioon adjuvantravi ajal või <12 kuud peale adjuvantravi 
lõppu
*  edasine ravi fulvestrant + palbociclib + inavolisib (fulvestrant ja 
palbociclib on Eestis rahastatud)
*  Patsiendil ei ole diabeeti (T1/T2)
Programmi on Eestis plaanitud kaasata kuni 10 sekundaarse resistentsusega 
HR+/ HER2-/PIK3CAmut rinnavähi patsienti, keda ravitakse Põhja-Eesti 
Regionaalhaiglas, Ida-Tallinna Keskhaiglas ja Tartu Ülikooli Kliinikumis. 
Programmis kasutatakse inavolisiibi tablettravi (1 tablett=3 mg): 9mg 
(3x3mg)/PO/QD toidukordadest sõltumata kuni haiguse progressiooni või 
talumatuse tekkeni. Teiste kombinatsioonis olevate ravimite (palbotsikliib 
ja fulvestrant) annustamine toimub vastavalt kehtivatele SPC-dele.
Inavolisiibi registreerimisprotsess sekundaarse resistentsusega HR+/ 
HER2-/PIK3CAmut rinnavähi patsientidel on käimas ning eeldatavalt on Euroopa 
Ravimiameti müügiluba oodata Q2-3 2025 a. Müügiloa saamise järgselt uusi 
patsiente programmi ei kaasata ning sel hetkel programmis olevate 
patsientide ravi katab Roche kuni haiguse progressioonini või kuni 1. maini 
2029 a.
Küsimus, millega teie poole pöördume, on, et kas Ravimiamet lubab sellistel 
tingimustel CU programmi läbi viia st. kiirelt metastaseerunud (<12 kuud) 
HR+ HER2- PIK3CAmut rinnavähi korral esimeses ravireas, kus puudub 
mutatsioonipõhine ravi?
Küsimuste korral vastame meeleldi.
Palume teie esialgset tagasisidet programmi võimalikkuse kohta võimalusel 30 
juuniks 2024.
Kõike head,

Hedi Hunt, PhD
Medical Science Partner

Roche Eesti OÜ
Lõõtsa 2A
Tallinn 11415 Estonia

Telefon: +372 522 2748
E-post:  <mailto:[email-masked]> [email-masked]
 <http://www.roche.ee/> www.roche.ee

Confidentiality note: This message is intended only for the use of the named 
recipient(s) and may contain confidential or proprietary information. If you 
are not the intended recipient, please contact the sender and delete this 
message. Any unauthorised use of the information contained in this message 
is prohibited.
P Please consider the environment before printing this email. Thank you